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电影《大明锦衣卫2》将观众带入了一个充满谜团和刺激的复仇之旅。主人公李毅的生活在三年前发生了巨变，当时他的妻子惨遭杀害，而凶手始终逍遥法外，令他痛不欲生。然而，命运在三年后终于为他揭开了一角神秘的面纱 李毅的好友周新在三年的时间里一直辛勤追查凶手的线索，最终成功查出了凶手的姓名。然而，就在他与李毅见面的那一刻，命运却发生了戏剧性的转折。周新竟然被一名神秘的杀手暗杀，生命垂危之际，他将一个盒子交给了李毅。 盒子的内容成为了一个谜题的关键，而这个谜题的答案将引爆一场激烈的复仇之战。锦衣卫指挥使纪纲是这次暗杀的主谋，得知李毅拿走了关键证据后，他不仅没有停下追杀的脚步，反而变本加厉。与此同时，锦衣卫的同知曹坚也将周新的死因与李毅联系在一起，将杀妻案的嫌疑推向了李毅。